Pii: S1350-9462(98)00032-9

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691 1. Durability and fragility. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691 1.1. Sources of fragility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691 1.1.1. The fragility of the outer segment membrane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692 1.1.2. The need to invert the retina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692 1.1.3. The need for energy and the need to be avascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692 1.1.4. The choroidal circulation: Achilles' heel of the eye? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693 1.2. The normality and abnormality of photoreceptor death . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693 2. Photoreceptor development: overproduction, culling and a critical period. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 694 2.1. Developmental death of photoreceptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 694 2.1.1. Evidence of overproduction and culling. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 694 2.1.2. The culling of photoreceptors occurs late . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 694 2.2. Correlates of photoreceptor culling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696 2.2.1. Morphology: growth of outer segments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696 2.2.2. Function: development of the ERG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696 2.2.3. Metabolism: sharp acceleration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696 2.2.4. Molecular correlate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696 2.2.5. Vasculogenesis: physiological hypoxia and hypoglycaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697 2.3. The regulation of culling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697 2.3.1. Competition for oxygen, glucose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697 2.3.2. Culling by energy competition is speci®c to photoreceptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699 2.3.3. What ends the lethality of competition? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699 2.4. The critical period: programmed vulnerability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699 2.4.1. The purpose of vulnerability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699 2.4.1.1. Matching energy demand to supply by lethal competition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699 2.4.1.2. Energy matching after the critical period . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700 Progress in Retinal and Eye Research Vol. 18, No. 6, pp. 689 to 735, 1999 # 1999 Elsevier Science Ltd. All rights reserved Printed in Great Britain 1350-9462/99/$ see front matter PII: S1350-9462(98)00032-9 *Corresponding author. Fax: +0061-2-9351-6556; E-mail: [email protected] 2.4.2. Dangers of vulnerability: photoreceptor depletion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700 2.4.2.1. Genetic dystrophies begin with the critical period. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700 2.4.2.2. Genetic and environmental factors can summate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702 2.5. The critical period in humans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702 3. Mechanisms of adult stability: adaptability and self-protection: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702 3.1. Adaptability of energy sourcing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702 3.1.1. The high aerobic metabolism of photoreceptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 703 3.1.2. The high anaerobic capacity of the retina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 704 3.1.3. Photoreceptors can switch energy sources . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 704 3.2. Physiological stresses induce expression of protective cytokines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 704 3.2.1. Normal light experience induces cytokine and antioxidant expression . . . . . . . . . . . . . . . . . 705 3.2.1.1. Circadian light, damage and survival . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705 3.2.1.2. Mechanisms of light-induced protection: antioxidants and trophic factors . . . . . 705 3.2.2. Skylight and sidelight: cytokine protection is a local retinal response. . . . . . . . . . . . . . . . . . 707 3.2.3. Surviving at the edge: a ring of protection?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709 3.2.4. How many factors?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709 3.3. Pathological stresses induce expression of protective cytokines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711 3.3.1. Continuous light . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711 3.3.2. Incision and laser burn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711 3.3.3. Heat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711 3.3.4. Hypoxia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711 3.3.5. Genetic stressÐthe RCS rat and rd mouse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711 3.4. The price of protection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 712 3.4.1. Metabolic suppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 712 3.4.2. Endogenous upregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713 3.4.3. Exogenous application. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713 3.4.4. By what mechanism? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713 4. Mechanisms of adult instability: dearth of energy and excess of oxygen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 715 4.1. The replete retina detached: starvation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 715 4.1.1. Death, survival and proliferation: reactions to detachment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 715 4.1.2. Mitigating the retina's reaction to detachment. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 716 4.2. The depleted retina attached: the ``oxygen toxicity'' hypothesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 716 4.2.1. The RCS rat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 717 4.2.2. The rd mouse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 718 4.2.3. After light-induced depletion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 718 4.2.4. A general mechanism of late-stage dystrophies? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 719 4.3. The continuing enigma of damage by continuous light . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 719 5. A two stage model of retinal dystrophies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 723 5.1. Proposal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 723 5.2. Comparative note: how epithelia self-protect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724 6. Future directions: predictions of therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725 6.1. Retinal detachment: oxygen supplementation will improve outcomes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725 6.2. Preventing photoreceptor depletion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725 6.2.1. Improved perinatal care will prevent some RP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725 6.2.2. Other approaches to preventing depletion must be applied early . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 726 6.2.2.1. Gene therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 726 6.2.2.2. Trophic factor therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 726 J. Stone et al. 690